1.PTH(1-34)特立帕肽
特立帕肽PTH(1-34)为人甲状旁腺激素类似物,具有与天然甲状旁腺激素(PTH)N端34个氨基酸序列相同的结构,它可以与PTH-1受体结合,发挥PTH对骨骼与肾脏的生理作用;同时不存在C端肽对骨代谢的不利影响。研究表明人PTH由甲状旁腺主细胞分泌,含84个氨基酸单链多肽蛋白质,具有升高血钙、降低血磷、维持细胞外液内环境的重要作用。同时PTH对骨转换具有双向调节作用,PTH的N端可以与分布于骨骼、肾脏上的PTH-1受体结合,影响成骨作用;C端则与另一类受体结合,发挥其他生物学作用,甚至可以促进骨细胞调亡.特立帕肽是人PTH类似物,具有与天然PTH N端34个氨基酸序列相同的结构,可与特异性高亲和性细胞表面受体结合而发挥生物学作用,例如可以与PTH-1受体结合,发挥PTH对骨骼与肾脏的生理作用,同时不存在C端肽对骨代谢的不利影响,该多肽可以促进骨形成,增加骨密度,降低骨折风险。hPTH(1-34)的N端氨基酸对维持活性有重要作用,N端引人PEG会影响其与受体的结合,导致体外活性下降;但在体内时,可以减缓N端的降解,从而延长作用时间。hPTH(1-34)的N端PEG化修饰产物能保持较好的体内活性,其药效作用时间明显延长,进一步研究有望开发成有更长半衰期的治疗骨质疏松症的药物。
聚乙二醇化人甲状旁腺素肽(特立帕肽)衍生物:
Chitosan-PEG-PTH(1-34)壳聚糖聚乙二醇甲状旁腺素肽(特立帕肽)
Dextran-PEG-PTH(1-34)葡聚糖聚乙二醇甲状旁腺素肽(特立帕肽)
TF-PEG-PTH(1-34)转铁蛋白聚乙二醇甲状旁腺素肽(特立帕肽)
MMPS-PEG-PTH(1-34)基质金属蛋白聚乙二醇甲状旁腺素肽(特立帕肽)
Heparin-PEG-PTH(1-34)肝素聚乙二醇修饰甲状旁腺素肽(特立帕肽)
2.PIBC抗乳腺癌多肽
基于热休克蛋白gp96氨基酸序列及空间构象,通过一系列技术分析和手段,设计开发含有α-螺旋序列的多肽PIBC,该多肽能与热休克蛋白gp96结合,干扰gp96与肿瘤相关受体HER-2的相互作用并降低其稳定性、促进HER-2在肿瘤细胞中的降解,该多肽能够降低乳腺癌患者的肿瘤组织中HER2、uPAR、ER-a36的蛋白含量,从而实现抗乳腺癌的临床疗效。虽然多肽类药物的作用位点专一、疗效确切,但溶解度低、免疫原性高、易被蛋白酶降解和被肾脏清除等缺陷严重地制约了其临床应用。为解决上述技术问题,利用PEG修饰名称为PIBC的多肽得到的PEG化多肽,该修饰通过利用化合物甲与化合物乙进行Michael加成反应形成碳硫单键实现,化合物甲为一端修饰有马来酰亚胺的PEG,化合物乙为N端或C端引入含有巯基的半胱氨酸残基的PIBC,PIBC为序列表中SEQ ID No.1所示多肽,SEQ ID NO.1的第1位为PIBC的N端氨基酸残基;Michael加成反应发生在马来酰亚胺与巯基间,实验结果显示PEG化多肽在保留了PIBC抑制热休克蛋白gp96活性的同时,延长了PIBC的体内半衰期,具有潜在的价值.
聚乙二醇抗乳腺癌多肽衍生物:
FN-PEG-PIBC纤连蛋白聚乙二醇抗乳腺癌多肽
TF-PEG-PIBC转铁蛋白聚乙二醇抗乳腺癌多肽
CONA-PEG-PIBC刀豆球蛋白聚乙二醇抗乳腺癌多肽
MMPS-PEG-PIBC基质金属蛋白酶聚乙二醇抗乳腺癌多肽
TF-PEG-PIBC转铁蛋白聚乙二醇抗乳腺癌多肽
3.(T20)恩夫韦肽 抗HIV-1多肽
HIV-1对靶细胞入侵是病毒在宿主体内生存和致病的第一步,也是至关重要的一步。具体的过程可以分解为如下步骤: 首先,HIV包膜蛋白gp120与靶细胞表面的受体CD4相互作用:随后,构象变化的gp120暴露出的辅助受体结合位点并与靶细胞膜上的趋化因子CCR5或CXCR4结合,这一-结合进-步诱导了膜蛋白构象的变化;最后,gp41的融膜肽(FP) 弹出插入到靶细胞膜中,紧接着gp41的NHR与CHR最终形成融合活性六螺旋结构,从而将靶细胞膜和病毒包膜拉到足够近的距离,导致膜融合的发生。 该融合过程目前已经成为抗HIV药物研发的重要靶点,对该融合过程中任何一 步的有效抑制,都能达到阻止HIV入侵靶细胞的目的。因此作用于该融合过程的抑制剂,被统称为HIV进入抑制剂或融合抑制剂。由于作用在病毒入侵靶细胞的第一一步,可以将病毒对靶细胞和人体的危害降到最低,因此逐渐成为抗HIV药物研发的热点之一。
在C34多肽的N端,C端或第10位添加半胱氨酸,并通过Michael加成反应将具有马来酰胺修饰聚乙二醇基团偶联至该半胱氨酸,对C34多肽进行PEG化修饰.该经修饰的C34肽具有明显增加的水溶性和大鼠血浆半衰期,且仍具有抗HIV病毒活性
聚乙二醇抗HIV多肽(恩夫韦肽)衍生物:
TF-PEG-T20转铁蛋白聚乙二醇抗HIV多肽(恩夫韦肽)
GA-PEG-T20甘草次酸聚乙二醇抗HIV多肽(恩夫韦肽)
CONA-PEG-T20 刀豆球蛋白聚乙二醇抗HIV多肽(恩夫韦肽)
FA -PEG-T20叶酸聚乙二醇抗HIV多肽(恩夫韦肽)