在肿瘤细胞内,DNA损伤修复能力的提升能够帮助肿瘤细胞抵抗化疗药物的作用,导致化疗失效。因此,开发DNA损伤修复关键酶的抑制剂进行抗肿瘤治疗或联合治疗,具有重要的理论和临床意义。PARP抑制剂是FDA批准的首类针对DNA损伤修复途径的抗肿瘤药物,其主要应用在BRCA缺陷的乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌等肿瘤治疗中,并且基于其抗肿瘤原理提出了联合致死的概念。但是该类药物尚处于专利保护期,虽然进入我国医保药品目录,但依然价格昂贵,且应用的肿瘤治疗范围有限。所以需要开发新型的针对DNA损伤修复途径的抗肿瘤药物。
近日,生科院胡志刚-郭志刚课题组以DNA碱基切除修复途径(BER)中的关键酶APE1为研究对象,利用计算机虚拟筛选和实验相结合的方法,开发了一种以APE1为靶点的小分子抑制剂,为非小细胞肺癌治疗提供了潜在药物和开发思路。研究成果以“Small-moleculeinhibition of APE1 induces apoptosis, pyroptosis, and necroptosis in non-small cell lung cancer”为题发表在《Cell Death & Disease》上。《Cell Death & Disease》为Nature出版集团下知名的细胞死亡及肿瘤研究相关专业期刊。2021年即时影响因子为8.11。
碱基切除修复(BER)在DNA损伤修复中发挥着重要作用,APE1是BER途径中的关键限速酶,负责无嘌呤位点(AP)的切除。已报道的指出,APE1在多种肿瘤,如非小细胞肺癌(NSCLC)中高表达并与患者预后差相关,而抑制APE1的表达可增加细胞内的DNA损伤积累进而诱导肿瘤细胞凋亡。因此APE1被认为是恶性肿瘤的重要标志物之一,可以作为开发抗肿瘤药物的潜在靶点。在本研究中,利用一种高通量的计算机虚拟筛选技术结合体外生化实验,根据APE1蛋白的三维结构,筛选出一种APE1小分子抑制剂。利用该抑制剂处理NSCLC细胞系A549和NCI-H460,通过免疫荧光和彗星拖尾等实验证明其能够抑制APE1切割酶活性从而诱导细胞内的DNA损伤增加。进一步的实验使用不同浓度的该抑制剂处理细胞,在细胞形态学分析发现其可以导致A549和NCI-H460细胞出现不同程度的凋亡、焦亡和坏死。在动物水平,通过构建 NCI-H460小鼠皮下成瘤模型,表明该抑制剂也能够阻止非小细胞肺癌的进展。这些发现验证了APE1作为非小细胞肺癌治疗靶点的可能性,并为靶向治疗非小细胞肺癌和其他癌症的关键DNA修复蛋白的小分子药物的开发提供了研究策略
APE1抑制剂诱导非小细胞肺癌细胞死亡及抑制肿瘤生长
南京师范大学生命科学学院硕士研究生龙凯丽、李露露及博士后古丽丽为论文的共同第一作者,郭志刚教授和胡志刚副教授为论文的共同通讯作者,该研究得到了国家自然科学基金、江苏省高校自然科学基金和江苏省生物学优势学科等项目的资助。论文链接:https://www.nature.com/articles/s41419-021-03804-7
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