2021年6月8日，清华大学医学院张林琦教授、生命科学学院与北京市结构生物学高精尖创新中心王新泉教授以及首都医科大学北京佑安医院张彤教授合作，在《免疫学》(Immunity) 杂志发表题为《新型冠状病毒突变株中和抗体逃逸机制及拓展使用其它物种ACE2受体》(Analysis of SARS-CoV-2 variant mutations reveals neutralization escape mechanisms and the ability to use ACE2 receptors from additional species)的研究论文。该论文确认了突变病毒株刺突糖蛋白多个突变位点对中和抗体逃逸以及对不同物种ACE2使用的影响，显示突变株对目前抗体治疗以及疫苗保护构成严峻挑战。这是该团队在抗新冠抗体研究一系列成果后又一重要工作，为抗体药物和疫苗优化提供了重要科学依据和指导(Ju et al, 2020, Nature. Ge et al, 2021, Nature Communications. Yan et al, 2021, Cell Research)。

   

 

图1.新冠病毒突变株逃逸中和抗体及拓展使用其它物种ACE2受体能力

新型冠状病毒爆发以来，世界各地的研究团队利用感染者血液样本分离高强度中和抗体，开展基于原始病毒株序列设计疫苗，现在已经有多个抗体药物和预防性疫苗得到了本国和世界卫生组织监管部门紧急批准使用(EUA)。其中包括再生元和礼来公司的抗体鸡尾酒疗法；辉瑞/BioNtech和Moderna公司的mRNA疫苗；强生与阿斯利康公司的腺病毒载体疫苗，以及我国灭活和重组蛋白疫苗等。但随着新冠病毒在全球的持续流行，病毒突变不断累积，导致流行病毒株抗原性的改变。去年年末，英国突变株B.1.1.7、南非突变株B.1.351和巴西突变株P.1开始大规模流行。这些突变株刺突蛋白上的突变很可能影响当前抗体治疗药物和疫苗的保护效果，以及跨种传播到其他的宿主动物。

                           

图2. 新冠突变株与单点突变对RBD表位和NTD表位单抗中和活性的影响

研究团队构建了包含三株新冠流行突变株、单点突变或多点突变总计28种假病毒，评估了包含7个临床研究抗体在内的12种中和抗体以及23份新冠病毒原始株感染者血清的中和能力。研究发现南非突变株B.1.351对中和的逃逸影响最明显，其次是巴西突变株P.1和英国突变株B.1.1.7。这个抗性等级与刺突蛋白N端结构域(NTD)的Y144del以及242-244del突变以及受体结构域(RBD)中的K417N/T、E484K、N501Y突变相对应。通过解析南非突变株B.1.351与抗体P2C-1F11的晶体结构，从原子水平解析了突变株逃逸抗体中和的分子机制。此外，研究团队还发现新冠病毒通过K417N/T、Y453F、E484K、F486L、N501Y等突变，增强了利用小鼠或水貂ACE2入侵宿主细胞的能力。以上发现揭示了新冠病毒突变株对当前抗体药物和血清中和能力的影响，为抗体药物的优化、以及下一代疫苗设计提供了关键信息和指导。

清华大学医学院博士后王若珂、助理研究员张绮以及清华大学生命学院博士后葛纪弯为本文的共同第一作者。清华大学医学院张林琦教授、清华大学生命学院王新泉教授以及首都医科大学北京佑安医院张彤教授为本文的通讯作者。清华大学医学院丁强研究员、首都医科大学北京地坛医院张福杰教授以及深圳市第三人民医院张政教授为该工作提供了大量的帮助和指导。该研究由国家科技重大专项、国家自然科学基金、北京市科学技术委员会、深圳市科技创新委员会和清华大学春风基金、腾讯基金会、北京市结构生物学高精尖创新中心等机构的大力支持。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00247-8