心血管疾病的死亡率和发病率逐年上升,对其发病机制的探究是基础和临床研究的重大命题。心肌肥大属于心血管疾病的典型病理表现,长期的病理性肥大最终会导致心肌收缩失调和心力衰竭。巨噬细胞已被证实在心肌肥大的发病机制中发挥关键作用,心力衰竭患者表现为心脏巨噬细胞浸润增加。但巨噬细胞浸润的机制还不清楚。
心肌素相关转录因子MRTF-A是一个重要的应激调节因子,参与一系列心血管疾病,包括动脉粥样硬化、肺动脉高压、心肌缺血再灌注损伤等。研究者之前发现巨噬细胞中MRTF-A在调节炎症和活性氧产生中起关键作用。近期,研究者新发现了MRTF-A在调控巨噬细胞浸润引发心肌肥大中发挥着重要的作用。研究者首先构建了巨噬细胞特异性敲除MRTF-A(CKO)小鼠,通过在体实验,发现了巨噬细胞特异性敲除
MRTF-A缓解了心脏中炎症反应和巨噬细胞浸润,改善了小鼠病理性心肌肥厚表型。循环巨噬细胞依赖黏附内皮细胞进入心脏,研究者进行了一系列白细胞粘附实验,证明了沉默/抑制/敲除MRTF-A后,巨噬细胞与内皮细胞的粘附显著降低。对其机制研究发现,MRTF-A与H3K9甲基转移酶KDM3A相互作用,并与转录因子Sp1协同激活巨噬细胞表面整合素ITGB2(CD18)转录,促进巨噬细胞与内皮细胞的交互作用。进而在小鼠体内进行主动脉弓缩窄手术诱导压力超负荷后注射CD18阻断抗体,证实了ITGB2介导巨噬细胞粘附和心肌肥厚中的功能相关性。总之,研究者揭示了一种新机制,即巨噬细胞中MRTF-A—KDM3A 轴可能导致心肌肥大。针对 MRTF-A 和/或 KDM3A 可能是干预心肌肥大的潜在靶点。
该研究工作由我院刘莉老师、杨玉玉老师与南京医科大学徐涌教授团队联合完成,最近以“Myocardin-related transcription factor A regulates integrin beta 2 transcription to promote macrophage infiltration and cardiac hypertrophy in mice”为题正式发表在心血管权威期刊Cardiovascular Research (Top期刊,影响因子10.787)。我院生化所刘莉老师为第一作者,徐涌教授、杨玉玉副教授为论文通讯作者,第一作者单位为南京师范大学。同期Cardiovascular Research杂志邀请了心脏病研究知名专家Junichi Sadoshima教授撰写了题为“Myocardin-related transcription factor A inmacrophagesmediates pathological hypertrophy”的述评,对本研究给与高度评价。
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