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Ac-LEHD-CHO, reversible inhibitor of caspase-9.

定义
细胞凋亡或程序性细胞死亡是多细胞生物发育和健康的正常组成部分。细胞响应各种刺激而死亡，在细胞凋亡期间，它们以受控，受控的方式死亡。

发现
1885年， Flemming W描述了程序性细胞死亡的过程。约翰·克尔（John Kerr）在1960年代后期的发现最初被称为“收缩坏死”，但后来改名为“细胞凋亡”，是在他对大鼠急性肝损伤的研究中，他的注意力被好奇的肝细胞死亡形式引起的 ^1,2。  1972年，Kerr提出了术语“细胞凋亡”的意思是控制细胞缺失的机制，它似乎在调节动物细胞群中与有丝分裂起着互补但相反的作用。它的形态学特征表明它是一种活跃的，固有编程的现象，并且已经表明它可以被多种环境刺激所引发或抑制， ³。 

结构特征
Bcl-2家族成员之间的异二聚化是调节程序性细胞死亡的关键事件。通过确定存活蛋白Bcl-xL和Bcl-2相关蛋白Bak的促死亡区域之间的复合物的溶液结构，研究了异二聚体形成的分子基础。突变型Bak肽的结构和结合亲和力表明Bak肽采用两亲性螺旋，通过疏水和静电相互作用与Bcl-xL相互作用。全长Bak的突变会破坏任一类型的相互作用，从而抑制Bak与Bcl-xL ⁴异源二聚的能力。

通过核磁共振波谱（NMR）确定与Bcl-xL具有生物活性的缺失突变体复合的16-氨基酸肽的结构。由总共2813个NMR约束确定结构，并通过NMR数据很好地定义了结构。当与Bcl-xL复合时，Bak肽形成螺旋。Bak肽的COOH末端部分主要与BH2和BH3区的残基相互作用。黑色素瘤细胞凋亡抑制剂（ML-IAP）是一种有效的抗凋亡蛋白，在许多黑色素瘤细胞系中上调，但在大多数正常成人组织中均未表达。在人类癌症中，IAP蛋白（例如ML-IAP或普遍表达的X染色体连接的IAP（XIAP））的过表达已显示可抑制多种刺激诱导的细胞凋亡。⁵。

作用方式
一旦收到指示细胞进行凋亡的特定信号，细胞中就会发生许多明显的变化。称为胱天蛋白酶的蛋白质家族通常在凋亡的早期被激活。这些蛋白质分解或切割正常细胞功能所需的关键细胞成分，包括细胞骨架中的结构蛋白和核蛋白（例如DNA修复酶）。半胱天冬酶还可以活化其他降解酶，例如DNase，其开始切割细胞核中的DNA。

凋亡细胞在凋亡过程中表现出独特的形态。通常，在细胞骨架中的lamins和肌动蛋白丝分裂后，细胞开始收缩。染色质在细胞核中的分解通常会导致核浓缩，并且在许多情况下，凋亡细胞的细胞核呈“马蹄形”的外观。细胞继续收缩，将自身包装成可被巨噬细胞去除的形式。有许多机制可以通过诱导细胞凋亡。细胞对这些刺激中任何一种的敏感性可能会因多种因素而异，例如促凋亡和抗凋亡蛋白（例如Bcl-2蛋白或凋亡蛋白的抑制剂）的表达，刺激的严重程度和细胞周期的阶段。Bcl-2蛋白家族在调节多种刺激诱导的凋亡细胞死亡中起着核心作用。该家族中的某些蛋白质，包括Bcl-2和Bcl-xL，可以抑制程序性细胞死亡，而其他蛋白质，例如Bax和Bak，可以促进细胞凋亡 ^6、7。

功能

对于发育，细胞凋亡与有丝分裂一样是正常发育所必需的。例子：tail变尾时into的吸收被青蛙吸收。

生物体的完整性需要凋亡来破坏对生物体完整性构成威胁的细胞。例子：感染了病毒的细胞⁸。

免疫系统的细胞，一种细胞介导的免疫反应减弱，必须去除效应细胞以防止它们攻击机体成分。CTLs互相诱导凋亡，甚至自身诱导凋亡⁹。

具有DNA损伤，破坏其基因组的细胞会导致细胞破坏正常的胚胎发育，导致先天缺陷变成癌。

参考

1.     Kerr JF (1965). A histochemical study of hypertrophy and ischaemic injury of rat liver with special reference to changes in lysosomes. Journal of Pathology and Bacteriology, 90(90):419-435.

2.     Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (1972). Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer., 26(4):239-257.

3.     O'Rourke MG, Ellem KA (2000). John Kerr and apoptosis. Med. J. Aust., 173(11-12): 616-617.

4.     Franklin MC, Kadkhodayan S, Ackerly H, Alexandru D, Distefano MD, Elliott LO, Flygare JA, Mausisa G, Okawa DC, Ong D, Vucic D, Deshayes K, Fairbrother WJ (2003). Structure and function analysis of peptide antagonists of melanoma inhibitor of apoptosis (ML-IAP). Biochemistry, 42(27):8223-8231.

5.     Sattler M, Liang H, Nettesheim D, Meadows RP, Harlan JE, Eberstadt M, Yoon HS, Shuker SB, Chang BS, Minn AJ, Thompson CB, Fesik SW (1997). Structure of bcl-xl-bak peptide complex: recognition between regulators of apoptosis. Science, 275(5302):983-986.

6.     Hanada M, Aimé-Sempé C, Sato T, Reed JC (1995). Structure-function analysis of Bcl-2 protein. Identification of conserved domains important for homodimerization with Bcl-2 and heterodimerization with Bax. J. Biol. Chem., 270(20):11962-11969.

7.     Cheng EHY, Levine B, Boise LH, Thompson CB, Hardwic JM (1996). Bax-independent inhibition of apoptosis by Bcl-xL.Nature, 379:554-556.

8.     Alimonti JB, Ball TB, Fowke KR (2003). Mechanisms of CD4+ T lymphocyte cell death in human immunodeficiency virus infection and AIDS. J Gen Virology., 84(84): 1649-1661.

9.     Werlen G, Hausmann B, Naeher D, Palmer E (2003). Signaling life and death in the thymus: timing is everything. Science. 299(5614):1859-1863.