在过去几年中,出现了通过位点选择性修饰使肽和蛋白质功能化的手段。虽然这些方法中的大多数利用杂原子的固有亲核性或脱氢丙氨酸的共轭加成,但极性逆转尚未得到广泛的研究。 近期,美国科罗拉多大学化学系一研究团队就介绍了能够参与多种C-C, C-S和C-Se成键反应的氨基碳酸盐的AlaM umpolung试剂。为了证明这种强大的方法,该研究团队优化了分子间和分子内的交叉偶联,并将这些方案应用于寡肽底物。同时,该项研究强调,AlaM试剂与水条件兼容,并在室温下操作,不影响化学选择性和产率。 此项研究以“Organometallic AlaM reagents for umpolung peptide diversification”为题发布在Chem Catalysis。该篇综述描述了一个从已知的肽功能化策略出发的概念,并为将来获得具有新拓扑的肽基结构的工作奠定了基础。
多肽具有一个显著的结构性优势,即可以在不影响原有功能性多肽片段的基础上,通过固相合成或生物合成,在多肽的一端或两端引入新的功能性多肽序列,获得多功能性融合肽。 这种具有受体/配体结合能力的pH 敏感脂质体进入细胞的机制,往往不同于普通脂质体的融合方式。如类似RGD/αV β3或者Transferrin /TfR的结合方式,会诱导肿瘤组织细胞主动内吞脂质体继而释放药物/核酸,此类多肽修饰的pH 敏感脂质体药物/核酸释放过程。常见的多肽修饰物按照修饰位点可分为四大类:C 末端修饰(酰胺化、硫酸酯化等)、N 末端修饰(乙酰化、脂肪酸化等)、中间残基修饰(与Se r-、Ty r-、A sn-、Thr-结合的糖基化修饰;与Ser-、Ty r-、Thr-结合的磷酸化修饰等)以及环化修饰。目前对多肽修饰的研究已经成为热点。
多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物,普遍存在于生物体内,迄今在生物体内发现的多肽已达数万种。多肽在调节机体各系统、器官、组织和细胞的功能活动以及在生命活动中发挥重要作用,并且常被应用于功能分析、抗体研究、药物研发等领域。随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟,越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 多肽修饰种类繁多,可以简单划分为后修饰和过程修饰(利用衍生化的氨基酸修饰),从修饰位点不同则可分为N端修饰、C端修饰、侧链修饰、氨基酸修饰、骨架修饰等(图1)。作为一种改变肽链主链结构或侧链基团的重要手段,多肽修饰可有效改变肽类化合物的理化性质、增加水溶性、延长体内作用时间、改变其生物分布状况、消除免疫原性、降低毒副作用等。本文主要介绍几种最主要的多肽修饰策略及特点。