近日，我院郭沛副研究员与香港中文大学Sik Lok Lam教授在Nucleic Acids Research（IF：11.1）杂志发表了一篇题名为“Minidumbbell structures formed by ATTCT pentanucleotide repeats in spinocerebellar ataxia type 10”的研究型论文，揭示了脊髓小脑共济失调10型中ATTCT五核苷酸重复序列扩增突变的潜在机制。郭沛副研究员为本文第一&通讯作者（论文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa495/5855638）。

神经退行性疾病是一种大脑和脊髓细胞神经元逐渐退化至死亡的慢性疾病，多具遗传性质，对人类健康造成严重威胁。其中，脊髓小脑共济失调10型是由ATXN10基因9号位内含子中(ATTCT)_n五核苷酸重复序列的扩增突变引起：正常人基因中ATTCT的重复数目n约为10-22，而患者基因中n值则扩增至约850-4500。重复序列的扩增突变可发生在DNA复制过程中，当新生链形成异常的非-B型DNA结构并有效地逃离DNA修复机制后，将导致新生链长于模板链，即扩增突变。

本研究利用高分辨率液体核磁共振技术首次对ATTCT重复序列的非B-型DNA结构进行解析。研究结果表明无论链长短，ATTCT重复序列倾向在链的5’末端形成“迷你哑铃”(minidumbbell)状的非B-型DNA结构。利用核磁共振数据结合分子动力学计算的方法，成功测定出该“迷你哑铃”的高分辨率三维空间结构并提交至Protein Data Bank（PDB ID: 6IY5）。该“迷你哑铃”结构由一个常规的TTCTA五环苷酸环和一个假型TTCT/A五环苷酸环通过环-环相互作用折叠而成。

此外，本研究通过体外引物延伸实验证明当该“迷你哑铃”结构在距离DNA复制位点5-bp或更远处形成时，它能够逃避DNA聚合酶的校对功能，滞留在引物链上从而导致新生链的扩增。

研究成果揭示了脊髓小脑共济失调10型中ATTCT五核苷酸重复序列扩增突变的潜在机制，为靶向结合ATTCT非B-型DNA的小分子药物研发提供了有用的结构信息。

该研究得到了华南理工大学人才队伍建设经费（x2sw/K5190420）和香港优配研究基金（CUHK14302915）的支持。

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