2019年1月2日，清华大学药学院饶燏课题组与生命科学学院吴畏课题组合作在《蛋白质和细胞》（Protein & Cell）在线发表了最新研究成果《开发一类高效靶向降解HDAC6蛋白的PROTAC工具分子》（Developing Potent PROTACs Tools for Selective Degradation of HDAC6 Protein）。该论文通过构建新型HDAC6选择性的高效降解剂，实现了在多种肿瘤细胞系中对HDAC6的高效降解，且该降解剂能够降解EGFP融合蛋白，证明可以利用荧光手段在细胞层面实现蛋白降解过程的动态监测。



HDAC6是HDACs家族中最特殊的组蛋白去乙酰化酶，主要定位于细胞质，底物包括α-Tubulin、HSP90、cortactin等，同时参与调控错误折叠蛋白的降解，细胞形态及迁移。更为重要的是HDAC6的异常调控与多种疾病密切相关，如神经退行性疾病、癌症、自身免疫疾病等。因此，直接调控HDAC6的蛋白水平不仅对疾病治疗具有重要意义，而且对研究其调控的生物学过程有着深远影响。传统调节蛋白水平的技术主要在基因层面操作，如RNAi（RNA干扰技术）、TALENs（转录激活因子样效应物核酸酶）、CRISPR-Cas9等, 但这些技术不能实现在特定程度上基因功能的精确可逆调控。因此，发展快速有效并且可逆的直接调控HDAC6蛋白水平的手段显得尤为迫切和重要。

PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技术通过招募E3泛素连接酶利用细胞自身的泛素-蛋白酶体系统靶向降解特定蛋白，一定程度上克服了传统蛋白抑制剂易出现耐药性的缺点，作为通用而有力的靶向治疗方法应用前景广阔。饶燏课题组利用PROTAC技术构建全新的HDAC6靶向蛋白降解剂。新构建的PROTAC小分子可在多种实体瘤细胞系如人宫颈癌细胞，人肺癌细胞,人胶质瘤细胞，人结肠癌细胞及血液瘤细胞系如急性T细胞白血病细胞系， 多发性骨髓瘤细胞系等中以低剂量高效降解HDAC6。其中以多发性骨髓瘤细胞系MM.1S最为敏感，在MM.1S细胞中NP8对HDAC6的DC₅₀（半数降解浓度）仅为3.8 nM, 同时PROTAC小分子对MM.1S的抑制活性与HDAC6选择性抑制剂Nexturastat A相当。意味着该靶向蛋白降解剂具有潜在的治疗价值。目前关于该PROTAC小分子在多发性骨髓瘤治疗中的应用正在进行当中。
清华大学饶燏教授和吴畏教授为本论文共同通讯作者。吴畏课题组2016级直博生安子玄和饶燏课题组2017级PTN博士生吕文兴为本文并列第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和国家重大新药创制项目以及药物创新重大项目的资助。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-018-0602-z

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