2018年10月18日，浙江大学化学系李昊研究组的最近的一个研究成果 “基于肟的动态化学自组装”被《德国应用化学》杂志发表： Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, DOI: 10.1002/anie.201811025。文章的一作是浙江大学化学系博士生沈利波。

图1. 亚胺键及其衍生物的不同的动力学稳定性

    合成三维结构复杂的分子一直是化学研究中的难点。基于不可逆化学反应的全合成有步数多、耗时长等缺点，因此科学家发展了一类基于动态键的超分子自组装方法，即利用动态共价键、金属配位键、超分子非共价键的可逆形成和断开，让体系去寻找其热力学最稳态。这就意味着，通过合理的设计目标分子结构，一些具有拓扑学复杂结构的目标分子可以用一锅法高产率的获得――如果目标分子的热力学稳定性足够高。

李昊研究组首先利用了亚胺键（席夫碱）的动态性，高效的合成了一个四面体分子（一锅法，产率>99%）。并利用四面体分子对白磷分子的包结，实现了对后者分子的保护，白磷分子得以在氧气环境下稳定存在不少于三个月。这些研究成果意味着自组装分子能作为一类“分子胶囊”，实现对高能量、易燃易爆的客体分子的存储和安全运输。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14545�14550（一作：浙大化学系博士生焦天宇和陈亮）；J. Org. Chem. 2018, 83, 12404−12410（一作：浙大化学系博士生焦天宇）。

    然而，使用亚胺键最大的问题是该化学键的不稳定性。由于亚胺化学键亲电性，因此在水溶液环境中，水分子和亚胺化学键产生亲电加成反应，导致后者的水解（图1a）。然而解决动态共价键和水溶液兼容性对于自组装研究至关重要――因为水是生命的媒介，只有实现了组装体在水溶液体系的稳定性，这些自组装分子体系才可能在生命体系实现它们的超分子功能。为了解决这一个问题，李昊研究组发展了一类新型的动态共价键用于动态共价自组装，利用一类亚胺的衍生物，即腙（─C=N─N─）在水溶液中的定量缩合形成，实现了水溶液中的自组装。腙之所以比亚胺更稳定，是由于和亚胺相连的氮原子的孤对电子对的共振（─C^──N=N⁺─），这样碳原子带有部分负电荷从而具有相对减弱的亲电性。其结果就是，腙和水分子的加成反应的反应常数因此被降低了。利用这个与水溶液可以兼容的动态共价反应，一系列的具有复杂结构的分子被合成出来，相关的研究被发表在Nature Chem. 2015, 7,1003-1008；J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5955-5961（一作：浙江大学化学系博士生吴广成）；Org. Lett. 2018, 20, 2356-2359（一作：浙江大学化学系博士生张杨）；Chem. Commun. 2018, 54, 3138-3141（一作：浙江大学化学系博士生张杨）； Chem. Commun. 2018, 54, 5106-5109（一作：浙江大学化学系博士生王彩云）。

    酰腙体系也有其缺点――在溶液环境中（尤其酸性），酰腙化学键也是不稳定的。该化学键不停的发生分解/形成的交换反应（图1b），因此通过酰腙缩合形成的自组装分子体系往往是不稳定的，一旦失去了其形成的热力学驱动力（如疏水作用等），这些分子就容易分解。李昊研究组利用肟键（─C=N─O─）的动力学惰性解决了这个问题。首先，肟键的形成在强酸性环境下是可逆的；其次，肟键在中性和弱酸性环境下表现出不可逆化学键的性质（图1c）。原因何在呢？亚胺键和腙键的分解往往是通过C=N的质子化（─C=NH⁺─N─）开始的――双键获得质子和正电荷，从而有利于亲电加成反应。肟键（─C=N─O─）的C=N由于和电负性较大的氧原子相连，氧原子的拉电子效应让氮的碱性大大降低，因此后者的质子化难度增强。由于不能形成这个质子化阳离子中间体，肟键的热力学交换反应被禁阻。研究人员发现，尽管失去了疏水效应等热力学驱动力，一个含有肟键的互锁分子（图2）在80度的DMSO溶剂里加热8小时几乎观察不到任何分解（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, DOI: 10.1002/anie.201811025）。

图2. 利用肟键缩合形成的索烃结构

     这些研究得到了浙江大学，中国自然科学基金委，浙江省自然科学基金委以及中组部等机构的资助，该研究成果也得到了潘远江教授课题组的大力支持。

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