肺癌是全世界最危险的肿瘤类型之一，对治疗药物具有很强的耐药性，成为导致肺癌治疗失败和疾病复发的重要原因。因此，要想彻底消灭癌细胞，首先要研究耐药性产生的生物学机制，揭示肿瘤细胞不死之谜。

课题组在前期的研究中（Molecular Oncology 11 (2017) 640–654）发现，肺癌的耐药与DNA修复酶FEN1的表达水平密切相关。调控结构特异性核酸酶FEN1表达可作为抑制肺癌细胞生长和耐药性产生的新策略（前期报道链接：http://www.njnu.edu.cn/info/1038/7974.htm ），而靶向FEN1蛋白的小分子抑制剂抑制剂可以作为有效恢复肿瘤细胞对药物的敏感性，成为生物治疗的新途径（EBioMedicine. 2016 Dec;14:32-43.和DNA Repair. 2018 Mar; 63:1-9）。课题组前期还继续研究了FEN1在肿瘤细胞的激活机制，发现肿瘤细胞经典的蛋白激酶B（AKT）途径激活FEN1表达的生物学机制（前期报道链接：http://sky.njnu.edu.cn/cn/xueyuandongtai/20191225091052）。在此基础之上，课题组继续深入研究，从翻译后修饰和DNA损伤修复角度揭示了肿瘤激活FEN1表达的一种新机制。

如图，精氨酸甲基化酶家族（PRMTs）对蛋白中的精氨酸可以进行甲基化修饰。单甲基化精氨酸Monomethylarginine (MMA)可以在PRMT1和PRMT5等不同家族成员的催化作用下继续发生对称（SDMA）或者不对称（ADMA）的双甲基化，成为表观遗传层次的调控密码，对所调控的细胞和靶蛋白产生深远影响。

PRMT1在肺癌等肿瘤细胞内高表达，对肿瘤的发生发展有显著的促进作用，且和生存率相关，然而PRMT1在肺癌细胞的靶蛋白还不是很清楚。课题组发现，PRMT1和FEN1可以紧密结合，催化FEN1发生非对称的甲基化（ADMA），从而稳定了FEN1的蛋白结构和表达水平。反之，敲降PRMT1的肺癌细胞将会发生精氨酸去甲基化进而FEN1蛋白降解，细胞失去快速生长和耐药能力。因此本课题发现了肺癌细胞中存在“PRMT1-FEN1”翻译后修饰途径，获得精氨酸甲基化修饰的FEN1蛋白才能稳定表达，从而促进肿瘤细胞生长、损伤修复和维持耐药能力。

上述研究成果以“PRMT1 is critical to FEN1 expression and drug resistance in lung cancer cells”为题被《DNA repair》杂志接收（Volume 95, November 2020, 102953），该杂志为DNA损伤研究领域的代表性学术期刊。 生科院何凌峰副教授、胡志刚副教授、硕士生孙裕铃为论文共同第一作者，生科院潘飞燕副教授、东部战区81医院生物治疗科贾绍昌主任、生科院郭志刚教授为论文共同通讯作者（论文链接https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2020.102953）

Received 20 April 2020, Revised 30 July 2020, Accepted 12 August 2020, Available online 20 August 2020.