2016年10月21日,北京大学分子医学研究所刘颖研究组在《Cell Research》杂志在线发表题为“Neuropeptide signals cell non-autonomous mitochondrial unfolded protein response”的研究成果,并于2016年11月8日以封面文章见刊。课题组首次发现线虫中四种神经元内的线粒体损伤,可以传递信号至远端肠道组织并引起肠道组织内的线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response, mitoUPR),神经肽FLP-2在该过程中起到信号传递功能。 (论文链接:http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr2016118a.html)
秀丽隐杆线虫面对外界环境不可预测的刺激和压力时会激活三种主要的应激反应:胞质热激反应(HSP)、内质网未折叠蛋白反应(ER UPR)和线粒体未折叠蛋白反应(mitoUPR)。其中,线粒体未折叠蛋白反应专职监管线粒体。当线粒体受到遗传病变、病原体毒素或胞器内未折叠蛋白的影响而受损时,该应激反应被激活,进而保护和修复功能受损的线粒体,维持代谢稳态,并促进异生物质解毒和天然免疫。此外,线粒体未折叠蛋白反应的激活还能够影响个体代谢水平,延缓发育,并延长寿命。这些生理上的改变需要多种组织和器官的协同调控。神经系统在诱导细胞非自主性应激反应和调控寿命等过程中起了非常重要的作用,但是究竟哪些神经元起着关键作用以及哪种分子从神经组织传递信号至远端组织都尚未得到解答。
刘颖研究组首次采用组织特异性的CRISPR/Cas9技术人为造成神经细胞内部的线粒体损伤,并且观察到了肠道组织线粒体应激反应的活化。 该研究组进而对几十种神经元进行筛选,发现仅四种神经元能够诱导这种组织非特异性反应,同时发现神经肽FLP-2的敲低能明显抑制肠道内的线粒体应激响应。更有趣的是,仅在神经系统中过表达神经肽FLP-2就足以直接诱导肠道的线粒体应激反应。综上,该项工作揭示了组织间线粒体应激信号传递的新机制,为线粒体功能缺失引起的神经退行性疾病的发病机制以及后续的治疗研究提供一些新的线索。
刘颖研究员为该论文的通讯作者,博士生邵丽娃为该论文第一作者, 博士生牛荣为该项目作出了重要贡献。该研究获得了北京大学-清华大学生命科学联合中心,国家自然科学基金,科技部973项目的支持。
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