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很多蛋白在细胞中非常容易被降解，或被标记，进而被选择性地破坏。但含有部分D型氨基酸的多肽则显示了很强的抵抗蛋白酶降解能力。

定义
生长抑素是由神经内分泌，炎症和免疫细胞响应不同刺激而产生的神经肽。生长抑素抑制各种细胞功能，包括分泌，运动和增殖¹。

相关肽
哺乳动物的大脑包含3种与促生长抑素原分子相关的肽：生长抑素14（SS14），最初从下丘脑提取物中鉴定出的形式，生长抑素28（SS28）和生长抑素28（1-12）（SS28（1-12））²。

结构特征
合成了两种形式的生长抑素。它们被称为SS-14和SS-28，反映了它们的氨基酸链长。两种形式的生长抑素都是通过前列腺素的蛋白水解切割而产生的，而前列腺素本身是由前列腺素原制成的。SS-14中的两个半胱氨酸残基允许该肽形成内部二硫键。SS-14与SS-28分泌的相对量取决于组织。例如，SS-14是神经系统中产生的主要形式，显然是胰腺分泌的唯一形式，而肠道主要分泌SS-28。除了SS-14和SS-28分泌的组织特异性差异外，这种激素的两种形式还可以具有不同的生物学效能。SS-28在抑制生长激素分泌方面的效力大约高十倍，但在抑制胰高血糖素释放方面的效力却比SS-14低十倍。

行动方式
已经鉴定并鉴定了五个抑菌素受体（sst1-sst5），它们都是G蛋白偶联受体超家族的成员。这五个受体以高亲和力结合天然肽，但是只有sst2，sst5和sst3结合用于治疗神经内分泌肿瘤患者的短合成类似物。这五种受体在各种正常细胞和肿瘤细胞中表达，每种受体的表达具有受体亚型和细胞类型特异性。每种受体亚型通过G蛋白依赖性和非依赖性机制与不同的信号转导途径偶联。sst1、2和5分别抑制GH分泌，而sst2和sst5分别抑制胰高血糖素分泌和胰岛素分泌¹。  

由各种SSTR亚型激活的不同信号通路根据受体亚型和组织定位而变化。但是，所有SSTR亚型在配体结合后均会抑制腺苷酸环化酶和cAMP的产生。

在所有SSTR亚型参与后被激活的第二个信号通路（SSTR1除外）是G蛋白调节的内向整流子（GIRK或Kir3）K ⁺通道家族的激活。这些K ⁺通道的激活导致细胞膜去极化，并因此导致通过依赖电压的Ca ²⁺通道的Ca ²⁺通量降低，从而导致细胞内Ca ²⁺浓度降低。由于已知降低的胞质cAMP水平和细胞内Ca ²⁺浓度会诱导调节分泌的阻断，因此这两个信号通路的激活可以解释SST对神经递质和激素分泌的抑制作用。

与SST信号转导相关的第三个途径是蛋白质磷酸酶的调控。SST激活（结合其受体）来自不同家族的许多蛋白质磷酸酶，包括丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，酪氨酸磷酸酶（即SHP-1和SHP-2）和Ca ²⁺依赖性磷酸酶（即钙调磷酸酶）³。

功能

生理影响：生长抑素通过内分泌和旁分泌途径起作用，以影响其靶细胞。大部分循环生长抑素似乎来自胰腺和胃肠道。

对垂体的影响：生长抑素被命名为抑制分泌的作用的生长激素由脑垂体。

对胰腺的影响：生长抑素似乎主要以旁分泌的方式抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。通过抑制胆囊收缩素刺激的酶分泌和促胰液素刺激的碳酸氢盐分泌，它也具有抑制胰腺外分泌的作用。

对胃肠道的影响：生长抑素已被证明可以抑制许多其他胃肠道激素的分泌，包括胃泌素，胆囊收缩素，促胰液素和血管活性肠肽。除抑制其他胃肠激素分泌的直接作用外，生长抑素还对胃肠道具有多种其他抑制作用，这可能反映了其对其他激素的作用，以及一些其他直接作用。生长抑素抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，降低胃排空率，并减少肠内平滑肌收缩和血流。总的来说，这些活动似乎具有降低营养吸收速率的总体效果。

对神经系统的影响：生长抑素通常被称为在中枢神经系统内具有神经调节活性，并且似乎对神经传递具有多种复杂的作用。将生长抑素注射到啮齿动物的大脑中会导致诸如刺激觉增加和睡眠减少以及某些运动反应受损等情况。

药理用途：生长抑素及其合成类似物在临床上用于治疗各种肿瘤。由于其抑制生长激素分泌的能力，它也被用于治疗巨人症和肢端肥大症。

生长抑素类似物：奥曲肽已在大多数国家/地区注册用于控制 胃肠道和胰腺 NET（神经内分泌肿瘤）以及肢端肥大症患者的激素症状。缓释肌内 奥曲肽（善宁LAR的（IM）制剂^®）通常 施用一次，每4周，和兰瑞肽的（Somatuline ^® LA）是每2周一次给予。

肿瘤和转移而承受SST ₂或SST ₅可以显现体内后放射性标记的八肽的注射类似物诸如¹¹¹的In-pentetreotide [OctreoScan ^®（[ ¹¹¹在-DTPA0]奥曲肽）]和[ ¹¹¹在-DOTA0]兰瑞肽。放射性标记的八肽类似物，如¹¹¹的In-pentetreotide [ ⁹⁰ Y型DOTA0，Tyr3]奥曲肽（OctreoTher ^®），[ ¹⁷⁷路-DOTA0Tyr3]奥曲肽，[ ¹¹¹在-DOTA0]兰瑞肽和[ ⁹⁰ Y型DOTA0]兰瑞肽，也可以是用于放射治疗 sst ₂和sst ₅阳性晚期或转移性内分泌 肿瘤⁴。

参考

1.     Benali N, Ferjoux G, Puente E, Buscail L, Susini C (2000). Somatostatin Receptors. Digestion,62:27-32.

2.     Morrison JH, Benoit R, Magistretti PJ, Bloom FE (1983). Immunohistochemical distribution of pro-somatostatin-related peptides in cerebral cortex. Brain Res., 62(2):344-351.

3.     Sitton NB (2006). Somatostatin and the Somatostatin Receptors: Versatile Regulators of Biological Activity. Pathways, 2:25-27.

4.     Oberg K, Kvols L, Caplin M, Delle Fave G, de Herder W, Rindi G, Ruszniewski P, Woltering EA, Wiedenmann B (2004). Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol.,15(6):966-973.

多肽H2N-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr-Thr-Ser-Cys-COOH的合成步骤：

1、合成CTC树脂：称取2.02g CTC Resin（如初始取代度约为1.14mmol/g）和2.76mmol Fmoc-Cys(Trt)-OH于反应器中，加入适量DCM溶解氨基酸（需要注意，此时CTC树脂体积会增大好几倍，避免DCM溶液过少），再加入6.91mmol DIPEA（Mw：129.1,d：0.740g/ml），反应2-3小时后，可不抽滤溶液，直接加入1ml的HPLC级甲醇，封端半小时。依次用DMF洗涤2次，甲醇洗涤1次，DCM洗涤一次，甲醇洗涤一次，DCM洗涤一次，DMF洗涤2次（这里使用甲醇和DCM交替洗涤，是为了更好地去除其他溶质，有利于后续反应）。得到  Fmoc-Cys(Trt)-CTC Resin。结构图如下：

2、脱Fmoc：加3倍树脂体积的20%Pip/DMF溶液，鼓氮气30分钟，然后2倍树脂体积的DMF 洗涤5次。得到 H2N-Cys(Trt)-CTC Resin 。（此步骤脱除Fmoc基团，茚三酮检测为蓝色，Pip为哌啶）。结构图如下：

3、缩合：取6.91mmol Fmoc-Ser(tBu)-OH 氨基酸，加入到上述树脂里，加适当DMF溶解氨基酸，再依次加入13.82mmol DIPEA，6.56mmol HBTU。反应30分钟后，取小样洗涤，茚三酮检测为无色。用2倍树脂体积的DMF 洗涤3次树脂。（洗涤树脂，去掉残留溶剂，为下一步反应做准备）。得到Fmoc-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin。氨基酸：DIPEA：HBTU：树脂=3：6：2.85：1（摩尔比）。结构图如下：

4、依次循环步骤二、步骤三，依次得到

H2N-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Asn(Trt)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-Asn(Trt)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-Cys(Trt)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

H2N-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

Fmoc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin

以上中间结构，均可在专肽生物多肽计算器-多肽结构计算器中，一键画出。

最后再经过步骤二得到 H2N-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Phe-Phe-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Cys(Trt)-CTC Resin，结构如下：

5、切割：6倍树脂体积的切割液（或每1g树脂加8ml左右的切割液），摇床摇晃 2小时，过滤掉树脂，用冰无水乙醚沉淀滤液，并用冰无水乙醚洗涤沉淀物3次，最后将沉淀物放真空干燥釜中，常温干燥24小试，得到粗品H2N-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr-Thr-Ser-Cys-COOH。结构图见产品结构图。

切割液选择：1）TFA：H2O=95%：5%

2）TFA：H2O：TIS=95%：2.5%：2.5%

3）三氟乙酸：茴香硫醚：1，2-乙二硫醇：苯酚：水=87.5%：5%：2.5%：2.5%：2.5%

（前两种适合没有容易氧化的氨基酸，例如Trp、Cys、Met。第三种适合几乎所有的序列。）

6、纯化冻干：使用液相色谱纯化，收集目标峰液体，进行冻干，获得蓬松的粉末状固体多肽。不过这时要取小样复测下纯度 是否目标纯度。

7、最后总结：

杭州专肽生物技术有限公司（ALLPEPTIDE https://www.allpeptide.com）主营定制多肽合成业务，提供各类长肽，短肽，环肽，提供各类修饰肽，如：荧光标记修饰（CY3、CY5、CY5.5、CY7、FAM、FITC、Rhodamine B、TAMRA等），功能基团修饰肽（叠氮、炔基、DBCO、DOTA、NOTA等），同位素标记肽（N15、C13），订书肽（Stapled Peptide）,脂肪酸修饰肽（Pal、Myr、Ste），磷酸化修饰肽（P-Ser、P-Thr、P-Tyr），环肽（酰胺键环肽、一对或者多对二硫键环），生物素标记肽，PEG修饰肽，甲基化修饰肽等。

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