我们的研究重点是膜蛋白的结构表征和从头蛋白质设计,以了解与人类疾病相关的生物过程并开发新的治疗方法。 蛋白质设计:我们使用从头蛋白质设计来测试我们的知识是否已经足够先进,可以根据第一原理生成结构和功能。我们的实验室还使用这种方法将所需的功能整合到生物系统中。 整合素抑制剂:我们研究整合素中信号转导和构象变化的机制,并设计了特定整合素的新型小分子抑制剂,用作组织纤维化和其他疾病的治疗剂。 流感:我们研究甲型流感的基质 2 蛋白 (M2),它是在流感病毒包膜中发现的药物靶标。 阿尔茨海默病:我们对结构表征和破坏与阿尔茨海默病相关的 Aβ 积累感兴趣。 细菌感知:我们对细菌感知环境和适应不同环境压力的机制感兴趣。 计算工具:我们采用了一种受自然启发的蛋白质设计方法。
CCMS 开创的光谱网络范式在三个基本方面不同于解释串联质谱的主流范式。首先,光谱网络基于将光谱与其他光谱而不是与蛋白质序列进行匹配。其次,光谱网络甚至在考虑可能的识别之前就从相关肽(例如,修饰/未修饰或重叠序列变体)中找到光谱。第三,光谱网络确定来自相关肽的光谱组的一致识别,而不是单独尝试一次识别每个光谱。
渗透性分析开发 大多数膜通透性测定是在基于细胞的系统(如 CACO-2)或非膜无细胞系统(如 PAMPA)中进行的。我们正在开发一种基于脂质体的渗透性系统,旨在反映生理上准确的磷脂双层中的被动渗透性。 固相合成方法 我们正在开发构建环状肽的新方法,其灵感来自于天然产物,例如环孢菌素 A、destruxins 和 aureobasidin E。这些环状肽中的许多都包含主链修饰,例如 N-甲基化和内酯 (depsi) 键,用于增加它们的结构多样性并增强膜通透性和代谢稳定性。我们对新的合成方法感兴趣,这些方法有助于合成含有这些非蛋白氨基酸和连接的环状肽的天然产物样文库。 环肽文库 我们正在使用面向多样性的合成技术来生成受天然产物启发的大型环状肽库。我们正在使用从模型系统研究中学到的原则,使图书馆成员偏向于膜通透性和代谢稳定性。 抑制蛋白质-蛋白质相互作用
环肽、订书肽和支链肽是一类具有良好治疗特性的生物分子。订书肽和环肽是非线性肽,在生理环境中显示出生物稳定性和对蛋白水解消化的抵抗力。防止降解的肽已显示出高效力和低毒性。因此,环肽、订书肽有着很好的用于治疗的前景。
对于分子生物学来讲,生物分析手段的发展,是阐明机理的必要条件。在研究分子间相互作用的道路上,人们不断探索,总结出很多方法,免疫技术,晶体衍射,核磁共振等。1948年,荧光共振能量转移(Fluorescence resonance energy transfer,FRET)理论被首次提出,它可以测定1.0-6.0nm距离内分子间的相互作用。1967年,这一理论得到了实验验证,将1.0-6.0nm的距离称为光学尺。二十世纪八十年代出,通过科学家的不断探索,Fret技术成功运用到蛋白质结构的研究中。自Fret荧光共振能量技术诞生以来,已结合多种先进的技术和方法,如电子显微镜,X射线衍射等,推动了分子生物学检测手段的发展。
荧光共振能量转移(FRET)是一种非辐射能量跃迁,通过分子间的电偶极相互作用,将供体激发态能量转移到受体激发态的过程。此过程没有光子的参与,所以是非辐射的。该分析方法具有快速、敏感和简单等优点。
细胞穿透肽 (CPP) 越来越多地用于原核细胞和真核细胞中的细胞药物递送,寡聚精氨酸引起了广泛关注。富含精氨酸的 CPP 如何跨细胞膜易位,特别是对于原核生物,仍然未知。富含精氨酸的 CPP 可有效地将抗菌肽核酸 (PNA) 递送至细菌中的细胞内 mRNA 靶标。
在过去几年中,出现了通过位点选择性修饰使肽和蛋白质功能化的手段。虽然这些方法中的大多数利用杂原子的固有亲核性或脱氢丙氨酸的共轭加成,但极性逆转尚未得到广泛的研究。 近期,美国科罗拉多大学化学系一研究团队就介绍了能够参与多种C-C, C-S和C-Se成键反应的氨基碳酸盐的AlaM umpolung试剂。为了证明这种强大的方法,该研究团队优化了分子间和分子内的交叉偶联,并将这些方案应用于寡肽底物。同时,该项研究强调,AlaM试剂与水条件兼容,并在室温下操作,不影响化学选择性和产率。 此项研究以“Organometallic AlaM reagents for umpolung peptide diversification”为题发布在Chem Catalysis。该篇综述描述了一个从已知的肽功能化策略出发的概念,并为将来获得具有新拓扑的肽基结构的工作奠定了基础。