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Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan (Pluvicto®)

Pluvicto®是一种由前列腺特异性膜抗原（PSMA）组成的大环，即PSMA-617与β-发射放射性同位素177镥的络合物。Pluvicto®（[177Lu]Lu‐PSMA‐617）于2022年3月获得FDA批准，由诺华旗下Advanced Accelerator Applications USA，Inc.推出。其主要用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成人患者，作为PSMA阳性mCRPC患者的初始放射配体治疗。

其合成方法如下图：主要采用SPPS肽链合成、DOTA-TATE偶联、放射性元素络合等，其中肽链合成中涉及脲骨架的构建。

Vipivotide tetraxetan (PSMA-617) 是前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 的强有效抑制剂，其 Ki 值为 0.37 nM。Vipivotide tetraxetan (PSMA-617)由三种成分组成:药效基团Glutamate-urea-Lysine，螯合剂DOTA（能够结合68Ga或177Lu），以及连接这两个实体的linker。Glutamate-urea-Lysine 可以与前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 选择性结合。

体外研究

Vipivotide tetraxetan (PSMA-617) 表现出至少 72 小时的高放射稳定性。已证实其具有高抑制效力（对 LNCaP 的平衡解离常数 Ki=2.34±2.94 nM；酶促测定的 Ki=0.37±0.21 nM）和高效内化到 LNCaP 细胞中。

体内研究

小时后，68Ga 标记的 Vipivotide tetraxetan (PSMA-617) 的器官分布 (n=3) 表明 LNCaP 肿瘤和肾脏中存在高特异性摄取。每公斤 2 毫克 2-PMPA 的共注射几乎完全阻断了肾脏中的高摄取。除脾脏外，肝脏、肺脏和脾脏等其他器官的摄取量相当低，没有阻断作用。注射后 1 小时，肿瘤与背景比率为 7.8（肿瘤与血液）和 17.1（肿瘤与肌肉）。与 68Ga 标记版本相比，177Lu 标记的 Vipivotide tetraxetan (PSMA-617) (n=3) 的器官分布表明 LNCaP 肿瘤和肾脏中的摄取量相似。发现肝脏摄取量存在统计学差异。注射后 1 小时测定的肿瘤与背景比率显示值略高（肿瘤与血液，22.1；肿瘤与肌肉，25.6），而 68Ga 标记的 Vipivotide tetraxetan (PSMA-617) 的先前器官分布。

化学修饰的PSMA抑制剂PSMA-617展现出长达72小时的高放射稳定性。实验数据显示，其对LNCaP细胞的抑制效力显著(Ki值为2.34 ± 2.94 nM；酶法测定Ki值为0.37 ± 0.21 nM），且能高效内化至LNCaP细胞。通过µPET成像技术观察发现，注射后仅1小时即呈现明显的肿瘤与背景信号对比度。器官分布分析显示，注射1小时后该药物在LNCaP肿瘤和肾脏部位出现特异性摄取。治疗应用方面，该化合物经肾脏清除率显著下降：注射后1小时为113.3 ± 24.4 %ID/g，24小时降至2.13 ± 1.36 %ID/g。得益于优异的药代动力学特性，注射24小时后肿瘤与血液比值达1058，肿瘤与肌肉比值为529。

DOTA偶联PSMA抑制剂PSMA-617，通过系统性化学修饰连接区域，在肿瘤靶向性和药代动力学特性方面持续优化升级。

[ 68Ga]Ga-PSMA-617对PSMA表现出高结合亲和力，并能有效被细胞摄取。与[68Ga]Ga-PSMA-11相比，这种新型示踪剂的生物特性显著提升（17）。动态µPET成像显示，[ 68Ga]Ga-PSMA-617在注射后6分钟即在膀胱出现早期富集，肾脏摄取量最早于注射后15分钟达到峰值，20分钟后摄取量已大幅下降，同时在肿瘤部位持续积累并滞留。得益于优异的药代动力学特性，注射24小时后，其肿瘤背景比值高达1058（肿瘤/血液：1058；肿瘤/肌肉：529)。与临床PET示踪剂[ 68Ga]Ga-PSMA-11（21）不同，该示踪剂的初始高肾摄取量在注射后24小时几乎完全清除。

参考文献

Benešová M, et al. Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. J Nucl Med. 2015 Jun;56(6):914-20.

前列腺特异性膜抗原（prostate-specificmembraneantigen，PSMA）是存在于前列腺细胞膜的一种多功能的Ⅱ型跨膜蛋白，由750个氨基酸残基组成。PSMA具有较高的前列腺组织特异性，在区分前列腺癌和其他类型恶性肿瘤的敏感度和特异性分别是65.9%和94.5%，因此PSMA仍然是前列腺癌细胞上一个相当敏感的、高度特异性的抗原物质。PSMA在前列腺组织良、恶性鉴别中优于PSA，且临床分期越晚，其表达越强，与肿瘤恶性程度成正相关。因此PSMA是较PSA更具特异性的前列腺癌瘤标志物，可作为前列腺癌预后评估的重要指标。

DOTA说明:

1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid (DOTA) is a common metal chelator used as a complexing agent for lanthanide ions and other metal ions. Its complexes have applications as contrast agents and cancer treatments.

DOTA修饰肽相关文献:

IL13RA2 targeted alpha particle therapy against glioblastomas.
Sattiraju, A., et al. Oncotarget 2017, 8 (26), 42997-43007.

Effects of Chelator Modifications on 68Ga-Labeled [Tyr3] Octreotide Conjugates.
Lin, Mai, Michael J. Welch, and Suzanne E. Lapi. Molecular Imaging and Biology 15.5 (2013): 606-613.

Preliminary Therapy Evaluation of 225Ac-DOTA-c (RGDyK) Demonstrates that Cerenkov Radiation Derived from 225Ac Daughter Decay Can Be Detected by Optical Imaging for In Vivo Tumor Visualization.Pandya, Darpan N., et al. Theranostics 6.5 (2016): 698.

Cyclotron Production of High–Specific Activity 55 Co and In Vivo Evaluation of the Stability of 55 Co Metal-Chelate-Peptide Complexes.
Mastren, Tara, et al. Molecular Imaging 14.10 (2015): 11-22.